基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的转变

肠促大肠素（Incretin）是一类在食常为营养常为质焦虑下，由小肠内黏液线粒体合成黏液的代谢，可通过推动β线粒体的血清素黏液、抑制α线粒体不前提的大肠升糖素黏液、妨碍消化道排空及抑制血清素等多个间接地进行机体血清素周期性调节。

在过往的十年中的，基于肠促大肠素的疗程本品，还包括大肠高血清素素样酪氨酸 1（GLP-1）线粒体因子-HT和二酪氨酸基酪氨酸酶（DPP-4）抑杀菌剂，缓解了对 2 型式乳癌的基本行政。迄今为止的疗程可选择还包括长效 GLP-1 线粒体因子-HT、GLP-1 抗病毒和为基础血清素以浮动比例混搭的混合成杀菌剂以及粘液植入的可仍然皮下注射 GLP-1 线粒体因子-HT的微型式渗透气化。

期望，药物或吸入 GLP-1 抗病毒有确实带入本质。此外，药物促 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白酪氨酸线粒体因子、核法尼醇 X 线粒体因子（FXR）以及 G 蛋白酪氨酸胆汁酸应答线粒体因子（TGR5）迄今为止仍在研究课题期中。

GLP-1 与其它肝代谢如 YY 酪氨酸、大肠高血清素素、消化道泌素、依赖性促血清素（GIP）、肠促大肠酶酪氨酸、大肠泌素，血管活性肠酪氨酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶应答酪氨酸（PACAP）的联结确实增加 GLP-1 提高血清素和身型的瞬时。基于肠促大肠素疗程在其它不宜用领域的不宜用也受到更为多的关注，如 1 型式乳癌、糖代谢反常、糖尿病、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经退行性恶性肿瘤等层面。

因此，在期望几年基于肠促大肠素的疗程确实极为局限于 2 型式乳癌。这篇文章是 Diabetologia 刊常为「期望 50 年」活动评论系列中的的一篇，以庆祝 Diabetologia 刊常为创建五十周年（1965–2015）。

基于肠促大肠素疗程的「以前世和今生」

基于肠促大肠素疗程的转型是降糖新本品为基础研究课题极为成功且兼具指标性的例子。在生物体研究课题中的推测，药物和静脉麻醉后血清素黏液的增加量极为相同，随后推测这一现象的缘故是肠促大肠素 GIP 和 GLP-1 的把握作用。研究课题者合成和催化了这些酪氨酸代谢并通过静脉麻醉至 2 型式乳癌病症，由此推测了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑杀菌剂被确认为提高可抑制 GLP-1 的有效间接地。

以前，有极为相同一般来说式的 DPP-4 抑杀菌剂可以常用，尽管其本体和止痛代动力学稍稍歧异，但这些化合常为的止痛效学适不宜性和生理学大略相似。各种 GLP-1 抗病毒已采用极为相同的延长模式（如互换、脂肪酸侧链、吡咯酪氨酸大分子以及催化基于微球的缓效杀菌剂）。

一般而言，GLP-1 抗病毒可以分为短效（主要压制餐后血清素）和长效（24 小时兼顾活性、主要压制耐受血清素及减低餐后血清素瞬时）两种杀菌剂。极为相同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 抑杀菌剂的适不宜性使得基于肠促血清素的疗程来得为个性化。

基于肠促大肠素疗程的以现状：迄今为止只能看不到的

GLP-1 线粒体因子-HT不宜用领域已经有的转型主要集中的在长效杀菌剂（即每周或来得但会麻醉一次）和来得加便利的给止痛系统及麻醉笔设备。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 线粒体因子-HT从尚未被首创或处于生理学次测试者期中。鉴于其疗程阳台狭窄，定义为降糖效果和消化道小肠副把握作用相互间的平衡，相比这两项的化合常为，期望的长效 GLP-1 线粒体因子-HT大幅度提高治果而副把握作用减低似乎不太确实。

其它还包括粘液植入的微型式渗透气化，只能连续 6 个翌年或来得但会释放艾塞那酪氨酸。另外，有些发达国家有 GLP-1 抗病毒和为基础血清素以浮动比例混合成的混搭剂。这种混合成杀菌剂与个别化合常为相比优势在于基本上能来得好地压制糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 线粒体因子-HT单止痛疗程眩晕副把握作用消失率来得低。

与合作开发长效化合常为/杀菌剂的转型趋势相对不宜，必要性概述其疗程潜质甚至短效 GLP-1 抗病毒对于压制餐后血清素也将带入热点。期望化合常为的半衰期较短效杀菌剂来得短仅 1 ~2 h，这些化合常为确实作为长效 GLP-1 线粒体因子-HT或抗病毒对为基础血清素疗程的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个缺点是眩晕和呕吐的消失率来得高。迄今为止，一周一次的药物 DPP-4 抑杀菌剂也正在研究课题中的。

基于肠促大肠素疗程的以现状：迄今为止还尚未看不到的

给止痛的新间接地

静脉麻醉 GLP-1 只能全然使血清素恢复正常，且 GLP-1 抗病毒兼具要强的降血清素瞬时，但皮射仍不能使许多病症血清素恢复正常。经过DPP-4 抑杀菌剂疗程，HbA1c

其它给止痛原理还包括：吸入杀菌剂，但肺中的 GLP-1 的局部再生瞬时确实管制这种原理；呼吸道或直肠给止痛，过往从尚未稍稍概述，但不太确实在生理学实践中的不宜用；GLP-1 同样进入生物体循环系统（如腹腔或静脉麻醉）的给止痛间接地在期望确实能够必要性概述。

减弱可抑制 GLP-1 黏液是期望值得概述的方针。迄今为止针对小肠 L 线粒体 G 蛋白酪氨酸线粒体因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针理论上只能压制血清素，但压制血清素有效的化合常为安全性欠。其它可选择还包括营养预负荷，主要是氨基酸含有。事实上，失眠切除后可抑制 GLP-1 浓度增加了约 5 – 10 倍，这强烈支持焦虑可抑制 GLP-1 黏液的基本概念，但是迄今为止还尚未推测平庸的焦虑 L 线粒体黏液 GLP-1 的原理。

可以本质，在期望 50 年，基因疗程确实超越一个较广的生理学不宜用高度。通过基因疗程不宜用，大肠高血清素素原通过基因疗程不宜用（如利用腺病毒）移出到其它一般来说式的线粒体确实会所致可抑制 GLP-1 黏液增多。

GIP 线粒体因子-HT和-HT

由于其只能减弱餐后焦虑血清素黏液的生理把握作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖本品。然而，极为相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式乳癌病症中的促血清素黏液把握作用极为明显，甚至有报导 GIP 只能增加大肠高血清素素高度。在高血清素动常为数学模型式中的，化学修饰的 GIP 抗病毒兼具一定的降血清素瞬时，但并从未在 2 型式乳癌病症中的来进行测试者。

同时，在啮齿类动常为数学模型式中的，GIP -HT只能缓解大肠岛真挚解救糖尿病转型，但除此以外地，这类化常为也尚尚未在乳癌或糖尿病病症中的来进行测试者。鉴于 GIP 在推动血清素黏液和脂肪沉积层面实际上部分相反的瞬时，我们不能肯定 GIP 线粒体因子-HT或-HT能把握疗程把握作用。

双/复合常为

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类代谢也有降糖把握作用。在动常为数学模型式中的，应答大肠高血清素素线粒体因子只能缓解糖尿病和血清素反抗。虽然 GIP 和大肠高血清素素在 2 型式乳癌和糖尿病病症中的的生理学疗程中的似乎并从未表现单单必要的证据，但在不久的将来这些代谢与 GLP-1 诱导确实带入一种新的疗程方针。通过归因于混合成酪氨酸，各种线粒体因子可以复合常为应答或抑制。如消化道泌酸调节素不仅能应答 GLP-1 也能应答大肠高血清素素线粒体因子。混合成酪氨酸的合成使本品对极为相同线粒体因子的灵活性最优化。

三重-HT可把握作用作 GLP-1、GIP 和大肠高血清素素线粒体因子。理论上来说，为首酪氨酸的把握作用不宜该不错，然而，由于有机体代谢把握作用的复杂性以及每种酪氨酸副把握作用的转换，修改混合成酪氨酸本体使身型和血清素压制超越最佳效果仍兼具一定的过关斩将。另外的一个过关斩将是生理学以前研究课题向生理学研究课题的并存，由于实际上常为种的歧异，在生物体中的能够修改与极为相同线粒体因子灵活性相互间的平衡以超越最佳效果。

来自小肠的其它本品疗程小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的兼具肠促大肠素把握作用的代谢，其它小肠来源的常为质也进行了糖和能量周期性调节，从而带入期望的疗程小分子。如意指 L 线粒体的代谢酪氨酸 YY（PYY）兼具要强的抑制血清素的瞬时，确实为疗程糖尿病和 2 型式乳癌透过另外的间接地。相反，由消化道ε线粒体黏液的孕酮，只能推动饥饿。

因此，抑制把握作用孕酮的把握作用确实带入提高身型的有效方针。其他肝代谢，如消化道泌素、大肠泌素、胆囊收缩素、血管活性肠酪氨酸以及垂体腺苷酸环化酶应答酪氨酸在生理浓度下可以焦虑血清素黏液。因此，理论上这些代谢可以用作 2 型式乳癌的疗程。

已经有有研究课题确实，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增加和血清素缓解有关，确实是通过介导小肠内黏液 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 把握把握作用。因此，这些线粒体因子也确实带入通过增加 GLP-1 的黏液超越疗程目的的潜在小分子。最后，更为多的证据确实小肠微生常为的扭曲只能影响大肠岛真挚和代谢。因此，调节小肠细菌的组成也确实带入期望 2 型式乳癌的疗程方针。

从失眠切除疗程经验中的推测的本品疗程方针

有大量 2 型式乳癌病症通过外科切除使乳癌缓和，因此，有医生提单单外科切除可以作为 2 型式乳癌病症甚至一些病态糖尿病病症的有利的疗程方针。但考虑到介入疗程围切除期的死亡率风险、吸收不良及其它并发症，我们极为认为在期望 50 年失眠切除将之前转型带入一种较广不宜用疗程大原理。然而，迄今为止的失眠切除只能指导工作直至的研究课题，即复制术后体内的的代谢转变情况的本品疗程方针。

到迄今为止为止，研究课题重点在于肠促大肠素 GIP 和 GLP-1。概述失眠切除后乳癌缓和的机制确实适度确定其它潜在的倾向疗程方针的各种因素。这些机制还包括肝代谢黏液的扭曲、消化道小肠吸收和胆汁酸黏液以及小肠微生常为的转变。此外，小肠黏液的线粒体因子，如成胚胎发育酪氨酸 19 和 21，确实介导失眠切除后血清素的缓解。常用生理学原理找到切除所致其它因子的转变确实会必要性尽力缓解血清素和身型。

基于肠促大肠素疗程的安全问题

关于诱发心动过速（仅 GLP-1 线粒体因子-HT）的仍然安全性，发生大肠腺炎、大肠腺癌、甲状腺癌、心脏病、胆囊炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项实验中的）的潜在风险已为引述。然而，在这层面数据最后仍显示单单良好的风险收益比。

基于肠促大肠素疗程的期望适不宜症

迄今为止，基于肠促大肠素的疗程主要局限于 2 型式乳癌，但各种研究课题从尚未显示单单这些本品在其它适不宜症层面有来得为广阔的以现状。基于肠促大肠素疗程期望的一个不得而知适不宜症为糖耐量受损（IGT）或耐受血清素受损（IFG）。已为引述对于糖尿病和糖代谢受损的一些人，GLP-1 线粒体因子-HT只能预防乳癌的发生，疗程时间至少停滞 1 或 2 年。

同时，也有小规模次测试者提示 DPP-4 抑杀菌剂对糖代谢紊乱的有机体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并从未国际上为真正的性疾病，因而也从未常规的本品疗程指征，这也是这类一些人本品疗程的主要妨碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义稍稍主观，这种较绝对的界定原理在期望能够反思。

断奶乳癌病史的性工作者、多囊卵巢综合征性工作者、其它 2 型式乳癌的高危一些人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠促大肠素疗程中的获益。

迄今为止，糖尿病的发生和流行从尚未超越了霍乱的层面。GLP-1 线粒体因子-HT已经有在部分发达国家被批复用作疗程糖尿病，直至也有来得多这层面的不宜用。GLP-1 线粒体因子-HT这两项的剂量和剂型式能否提高身型将假定其为糖尿病的年老疗程原理。这种疗程的潜在益处（仍然身型提高、解救乳癌和乳癌并发症还包括心血管疾病事件）需在大型式生理学实验中的必要性验证。但性疾病中期的一些人表现单单的益处确实极为在晚期组织损伤从尚未转型到不可逆转时消失。

已经有的一些研究课题确实，可以作为 1 型式乳癌病症血清素疗程的辅助疗程缓解病症血清素压制。这种为首疗程在期望 50 年不宜该只能之前常用还将依赖于在其它层面不宜该其余部分，如免疫疗程或闭环血清素给止痛系统。

基于肠促大肠素疗程的各种心血管疾病结局的研究课题迄今为止正在来进行。如果这些研究课题结果显示有心血管疾病层面的获益，即使血清素从未明显歧异，基于肠促大肠素的本品确实在冠心病疗程中的不宜用较广。然而，到迄今为止为止已完成的心血管疾病结局次测试者尚未显示单单 DPP-4 抑杀菌剂有明显的肺部保护把握作用，部分缘故确实是研究课题设计、病人可选择和次测试者停滞时间的局限性。仍然疗程或 GLP-1 抗病毒不宜该也表现如此今日还尚不明确。

最后，神经退行性恶性肿瘤期望确实带入基于肠促大肠素疗程的一个适不宜症。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经退行性性疾病的动常为数学模型式中的解剖学和特性得到缓解。已经有，也有引述帕金森病病症的记忆和运动障碍也稍稍缓解，从而提示基于肠促大肠素疗法在这一不宜用领域的疗程潜质。

如何必要性提高肠促大肠素不宜用领域更必要性的研究课题？

自 GLP-1 首次确认为血清素促泌剂已过往 30 年。许多生理学的认识和疗程原理来自于一些为基础研究课题。然而，有关 GLP-1 较广的生常为学瞬时中的许多新问题将在期望得到题目。期望 50 年，我们决心看不到来得多基于 GLP-1 及相关酪氨酸适不宜性的疗程原理，随着适不宜症的范围拓展而暂时仅限于降糖疗程，根据病症的能够可选择最佳的疗程原理。过往从尚未消失了许多难以置信的结果，期望一些意料之外的推测确实来得加推动该不宜用领域的必要性转型。

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编辑： 杨茜